除成熟的红细胞外,HLA抗原几科分布于人体的各种有核细胞以及血小板。由于此组抗原首先在人外周血白细胞上发现,同时表达抗原水平较高,目前多采用外周血淋巴细胞来检测这类抗原的型别,故称为人类白细胞抗原(HLA)。

 (一)HLA基因定位

 HLA基因群定位于第6号染色体的短臂(图6-2)。

图6-2 人类第6对染色体上已知的基因(或基因群)

 至1991年底,HLA基因座位已确定确定近60个,正式命名的等位基因278个。这些基因分类的方式主要有以下两种。(1)传统的分类法,即把HLA分为与小鼠H-2相似的I类、Ⅱ类和Ⅲ基因,(2)1991年Bodmer建议将它重划分的三类:第一类包括传统分类中的HLA-Ⅰ类和Ⅱ类,还包括一对DMA和DMB;第二类称为免疫功能相关基因,包括C4、Bf、C2、TNFA、TNFB、HSP70、TAP1、TAP2和TAP7等;第三类是一些与上述无关的基因。本章仍按传统分类法进行介绍。

 HLA占第6号染色体很窄的一个区带,估计占人体整个基因组的1/3000,长约3500kb(图6-3、6-4)。

图6-3 人MHC基因图(根据WHO HLA命名委员会1991年修正)

图6-4 人HLA基因简图

图6-5 小鼠H-2和人HLA中基因座位排列的比较

 利用交换率越大基因座位距离越远,交换率越小基因座位距离越近的原理,可以通过交换率的计算作基因图,经过家谱分析和交换率的计算作基因图,A-B座位的交换率为0.8分摩(centi Morgan,cM。是基因交换率在基因图上的图距单位,重组频率在1%的两个连锁基因之间的距离为1cM),A-C为0.6cM,B-C为0.2cM,B-D为0.8cM,HLA基因群全长距离约为4cM。

 自1964年以来,每隔3-4年召开一次国际组织相容性工作讨论会(International Histocompatibility Workshop,IHW),最近一次于1991年11月在日本横滨召开,并预定于1995年在法国召开第12次IHW。经过这些会议陆续报告了HLA的许多基因及大量的行装位基因。现知在HLA-I类基因区中,除已知的HLA-A、-B、-C座位外,还发现了-E、-F、-G、-H和-J,新发现的这些I因基因座大多数伪基因。现A座位已发现等位基因41个,B座位61个,C座位18个,E座位4个。在HLA-A与-E之间可能存在着重组热点。在HLA-Ⅱ基因中,已发现了近30个基因座位,等位基因更多,其中DR、DQ、DP均由一条A链与一条B链组成异源二降体分子(参后述),而A链基因与B链基因及其等位基因为数甚多,后者如DRB1座位60个,DRB3座位4个,DRB5座位4个,DRB6座位3个;DQA1座位14个,DQB1座位19个;DPA1座位8个,DPB1座位38等等。DDRA编码DRα链;DRB1编码β1链,决定的特异性为DR1、DR2、DR3、DR4、DR5等;DRB2为伪基因;DRB3编码DRβ3链,决定DR52及Dw24、Dw25、Dw26等特异性;DRB4编码DRβ4链,决定DR53特异性;DRB5编码DRβ5链,决定DR51特异性;DRB6、B7、B8、B9均为伪基因。DQA1编码DQα链;DQB1编码DQβ链;DQA2、B2尚末得知其表达;DQB3为伪基因。DOB编码DOβ链DMA编码DMα链;DMB编码DMβ链。DNA编码DNα链、DPA1编码DPα链;DPB1编码DPβ链;DPA2和DPB2为伪基因。此外与肽运转至内质网有关的基因TAP1(transporter of antigen peptides)、TAP2和与抗原加工有关的基因称之为低分子量多肽或称大的多功能蛋白酶LMP2(low molecular weight polypeptides or large multifunctional protease-2)、LMP7也位于Ⅱ类基因区。Ⅲ类基因区包括补体C2、C4、B因子,此外,21羟化酶A与B、HSP70(heat shock protein70,热休克蛋白70)和肿瘤坏死因子α、β基因也在这里。21A是假基因,21B具有编码21羟化酶功能。21羟化酶是肾上腺皮质合成皮质醇和醛固醇必不可少的酶,如酶缺乏,可导致先天性肾上腺皮质增生症。

 HLA和H-2基因的比较见图6-5。小鼠H-2的 Tla为存在于胸腺细胞和某些胸腺白血病细胞上的抗原(thymus-leukemia antigen);Tla与H-2D之间还有Qa区。Qa区中有17个Qa基因,还有12个Qa基因在Tla区,但大部分Qa基因是静息基因(silent gene)。目前已测得6个Q基因有表达,其中Qa2、Qa3、Qa4、Qa5由Qa区基因编码,Qa1和Qa6由Tla区编码。

 (二)HLA血清学抗原的命名

 目前已确定的HLA敌国清学抗原共有161个,其中A有27个,B有59个,C有10个,D有26个,DR有24个,DQ有9个,DP有6个。C座位上的抗原编号是公认的,为了避免与补体C相混淆特标以“W”。某些抗原数字后带有括号的抗原编号,表示括号前的抗原为括号内抗原的裂解产物,如A23和A24是A9抗原的裂解产物(表6-4)。

表6-4 HLA血清学抗原特异性总表(1991)

A B C D DR DQ DP A1 B5 B49(21) Cw1 Dw1 DR1 DQ1 DPw1 A2 B7 B50(21) Cw2 Dw2 DR103 DQ2 DPw2 A203 B703 B51(5) Cw3 Dw3 DR2 DQ3 DPw3 A210 B8 B5102 Cw4 Dw4 DR3 DQ4 DPw4 A3 B12 B5103 Cw5 Dw5 DR4 DQ5(1) DPw5 A9 B13 B52(5) Cw6 Dw6 DR5 DQ6(1) DPw6 A10 B14 B53 Cw7 Dw7 DR6 DQ7(3)   A11 B15 B54(22) Cw8 Dw8 DR7 DQ8(3)   A19 B16 B55(22) Cw9(w3) Dw9 DR8 DQ9(3)   A23(9) B17 B56(22) Cw10(w3) Dw10 DR9     A24(9) B18 B57(17)   Dw11(w7) DR10     A2403 B21 B58(17)   Dw12 DR11(5)     A25(10) B22 B59   Dw13 DR12(5)     A26(10) B27 B60(40)   Dw14 DR13(6)     A28 B35 B61(40)   Dw15 DR14(6)     A29(19) B37 B62(15)   Dw16 DR1403     A30(19) B38(16) B63(15)   Dw17(w7) DR1404     A31(19) B39(16) B64(14)   Dw18(w6) DR15(2)     A32(19)Dw B3901Dw B65(14)   Dw19(w6) DR16(2)     A33(19) B3902 B76   Dw20 DR17(3)     A34(10) B40 B70   Dw21 DR18(3)     A36 B4005 B(70)   Dw22       A43 B41 B72(70)   Dw23 DR51     A66(10) B42 B73           A68(28) B44(12) B75(15)   Dw24 DR52     A69(28) B45(12) B76(15)   Dw25       A74(19) B46 B77(15)   Dw26 DR53       B47 B7801             B48                 Bw4               Bw6          

 (三)HLA的家系遗传及多态性

  1.HLA的家系遗传 HLA单体型可作为一个单位遗传给子代,其遗传示意图见图6-6。a、b、c、d是双亲或子代HLA单体型的代号;1、2、3是HLA-A抗原,?为末检出HLA-A抗原;5、7、8、12是HLA-B抗原。

  基因频率和基因平衡定律基因频率指在群体中某一等位基因出现在机率与该群体全部等位基因可以世代维持不变。HLA基因频率亦符合这一定律。在群全中,一个抗原频率反映了控制这一抗原的基因频率。

 HLA中的基因之间也有一定的交换和重组机率,一般取决于两个基因之间的距离。但HLA多基因座组成的单体型并非完全随机,有些基因比其它基因更多地连锁在一起,称为连锁不平衡(linkage disequilibrium)。换名话说,实际观察到睥两个或更多基因出现在同一条单倍体上的频率大于按照独立分配规律所预期的频率。如在白种人中A1的基因频率为0.12,B8的基因频率为0.17,A1和B8基因出现在同一条单倍体上的预期频率为0.12*0.17=0.02,但实际观察到的频率为0.09。HLA的连锁不平衡与对某些疾病的易感有关。

 已被检出的众多的HLA抗原在不同人种甚至不同地区的人群中的分布存在着很大的差别。如白种人HLA-A1、A3、D8检出率较高;黄种人以A24、B46、B54的检出率较高,黑种人以HLA-A36、A43、B53检出率最高。在单体型的栓出率也同样有情况,如北欧人以HLA-A1、B8、HLA-A8、B7两个单体型最常见,黄种人以HLA-A9、B15HLA-A2、B空白抗原的单体型较常见,我国汉族人以HLA-A2、B46、HLA-111、B40和HLA-A2、B40单体型最常见。在研究HLA系统与疾病之间的关系时必须以所研究同一地区正常人群作为对照。

表6-5 MHC三类基因产物特征及其功能

 Ⅰ类 Ⅱ类 Ⅲ类 基因产物 H-2 K、D 1区(Aα、Aβ、Eα、Eβ) C4、C2、Bf、Slp   HLA A、B、C D/DP、DQ、DR C4、C2、Bf 分  布 几乎所有细胞表面 B细胞、活化T细胞巨噬细胞、树突状细胞、郎罕氏细胞、精子等 血清及体液中 多肽链组成 α44kDa α34kDa C4α 90kDa   β12kDa β29kDa  β 70kDa        γ 30kDa       C2 100kDa       Bf 90kDa 检出方法 血清学方法 HLA-DR、DQ血清学方法 血清学方法   DNA分型法 DNA分型法 化学方法       高压电泳       等电聚焦 功  能 为同种异体抗原,诱导同种异体排斥反应,诱导抗体和Tc形成;Tc杀伤病毒感染靶细的MHC限制  为同种异体抗原,诱导同种异体排斥反应,诱异抗体产生及Th细胞增殖,体外刺激Mφ、LC提呈抗原作用;免疫调节(Ir基因),约束Mφ-T、T-B间相互作用。 形成C3转化酶 (C4b2a,C3bBb)激活C3

 2.HLA的多态性(polymorphism)现象多态性指在同一相互交配的群体中,同一基因座可编两种以上的基因产物。HLA的多态性主要是由于复等位基因和共显性所致:(1)复等位基因(multiple alleles),位于一对同源染色体上对应位置的一对基因叫等位基因。由于群体的突变,同一基因座的基因系列称为复等位基因,对某一个体来说一个基因座只有一对等位基因,复等位基因是群体的概念。HLA存在为数众多的复等位基因。(2)共显性(codominant),共显性状态是杂合状态,这一对等位基因所控制的性状都表现出来,HLA每个基因座上的等位基因都是共显性。