HLA 全称human leukocyte antigen
HLA简介
HLA 全称human leukocyte antigen, 即人类白细胞抗原,是人类的主要组织相容性复合体(MHC)的表达产物,该系统是目前所知人体最复杂的多态性系统。HLA是具有高度多态性的同种异体抗原,其化学本质为一类糖蛋白,由一条α重链(被糖基化的)和一条β轻链非共价结合而成。其肽链的氨基端向外(约占整个分子的3/4),羧基端穿入细胞质,中间疏水部分在胞膜中。HLA定位于第6染色体短臂上,具体位置可以用6p21.31表示。HLA包含了一系列紧密连锁的基因座,与人类的免疫系统功能高度密切相关。
HLA应用
HLA在医学上有非常多的应用价值,下面简要介绍四个主要研究方向。
器官移植
HLA的研究原先是在器官移植研究推动下所开展起来的研究方向,故此,HLA又称移植抗原,临床实践表明,同种异体移植(除同卵双生子外)的排斥反应是移植成功的最大障碍。在遗传学中,MHC是作为一个单位孟德尔式传递的。因此,同胞之间可有HLA相同、半相同和不同这3种情况。实践证明,HLA相同的同胞供者的肾移植,90%以上效果良好;单体型不同的供者,效果明显下降;两单型皆不同者则很少存活。HLA本质和功能的揭示,为移植配型提供了重要的理论依据。可以说,器官移植是当代医学一项重要成就。
疾病的遗传标志
1972年Russel第一个报告银屑病(牛皮癣)患者携带HLA-B13或HLA-B17。此后陆续发现大量其它疾病与特定的HLA相关,其中,HLA-B27抗原见于大约90%的强直性脊椎炎病人,由此HLA-B27在临床检测中作为强直性脊柱炎的标志物,以至使HLA分型具有了诊断价值,甚至,能较早地证实疾病亚型之间的临床区别,例如,寻常银屑病与HLA相关,而脓疱性银屑病则不然;青少年性胰岛素依赖型糖尿病与HLA-B8、HLA-Bw15和HLA-B18相关,而晚期发作型糖尿病并无这种相关性。因此,特定类型的HLA便成为某些疾病的遗传标志。在疾病研究的延伸面,是关于HLA与长寿的关系,目前亦形成一个新的研究热点。目前研究比较清楚的几个HLA与自身免疫疾病相关关系如下表:
法医
HLA因其高度多态性而成为最能代表个体特异性并伴随个体终身的稳定的遗传标志,在无关个体之间HLA型别完全相同的几率级低。法医学通过HLA基因型或表型检测进行个体识别以“验明正身”,同时因其单倍型遗传特征,也是亲子鉴定的重要手段。
癌症
一些HLA介导的疾病直接参与促进了癌症发展。比如麸质敏感性肠病与肠病相关T细胞淋巴瘤的患病率增加相关,且DR3-DQ2纯合子属于风险最高的组,接近80%的病例显示谷蛋白敏感性肠病与T细胞淋巴瘤相关。然而,更常见的是,HLA分子起保护作用,识别由于正常状态的低水平而不能耐受的抗原的增加。异常细胞可能是细胞凋亡的靶点,人们认为细胞凋亡在诊断前会介导许多癌症。
HLA详细解读
HLA全长约3.6M,含有220多种功能不同的基因,是目前已知的人类染色体中基因密度最高、多态性最为丰富的区域,位置示意图如下:
根据基因产物的结构、功能、细胞分布等因素,将HLA基因分成了3大类:HLA-I型基因,包括了HLA-A、HLA-B、HLA-C(HLA-E、F、G)等经典的抗原基因,除此之外还有一些其它的假基因(HLA-H、J、K、L、N、P、S、T、U、V、W、Y);HLA-II型基因,其编码产物都是双链蛋白质,包括DR、DP、DQ、DO、DM等系列基因;HLA-III型基因,包含了C2、C4、BF等补体基因,还包括其它一些基因,详细分布图如下:
除了上面三类型基因外,还包含一些其它基因:HFE、MICA、MICB、TAP1、TAP2。
鉴于其基因的高密度和多态性,在研究之初,专门成立了一个委员会,对不同的HLA等位基因制定了统一的命名规则。一个典型的HLA等位基因名称,示意图如下:
HLA是固定前缀;
A代表基因名称,前缀和基因名称之间用短横线连接;
*星号作为分隔符,分隔符之后是同一个基因的不同allel,由冒号分隔的多个部分构成,最多包含4个部分;
第一组02代表不同的血清学类型,根据血清学鉴定的结果对不同抗原进行分类;
第二组101代表一种特定类型的蛋白;
第三组的01代表发生在编码区的同义突变;
第四组的02代表发生在非编码区的基因突变;
N为后缀,代表了蛋白的表达水平。
每一个HLA的Allel都会有一个唯一的ID,有时会在这些ID后面添加不同的后缀,不同后缀的含义不同(N、L、S、Q、C、A),具体解释如下:
N表示该等位基因不表达;
L代表low, 表示这种allel的表达水平相比正常水平要低;
S表示蛋白产物不是位于细胞表面,而是一种可溶性的分泌蛋白;
C表示蛋白产物不是位于细胞表面,而是位于细胞质中;
A表示不确定这个allel的蛋白产物是否存在;
Q表示这个allel会对其他等位基因的表达造成影响。
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