HLA分型与移植的相关应用
HLA(Human Leucocyte Antigen),即:人类白细胞抗原,位于人类第6号染色体短臂上,在3600kb范围内含有224个基因座,每个基因座又分别含众多等位基因,是目前所知人体最复杂的遗传多态系统,具有上万种基因多态性。HLA分子可分成三大类--HLA-I、II、III类基因,每一类基因均含有多个座位,其中HLA-I类有A、B、C三种,HLA-II类有DP、DQ、DR; 不同人类个体之间的HLA具有多态性。HLA与机体免疫系统密切相关。例如,HLA配型不合是器官或骨髓移植后产生免疫排斥反应的主要原因。此外,HLA抗原还与疾病易感性、药物反应、新药开发、免疫治疗等密切相关。因此HLA分型在移植医学、免疫疾病诊断、肿瘤药物开发、细胞免疫治疗等领域有着广泛应用。
一、HLA分型与移植的相关应用
人类白细胞抗原(Human Leukocyte Antigen, HLA),是人类主要组织相容性复合物,作为不同个体免疫细胞相互识别的标志,具有非常重要的生物学功能。由于HLA能够反映接受器官移植的受者和提供移植器官的供者之间的组织相容性程度,与器官移植术后的排斥反应密切相关,故又将HLA称为移植抗原。众所周知,决定移植成败主要抗原主要有以下几类,主要组织相容性抗原、次要组织相容性抗原、ABO血型抗原系统和其他组织特异性抗原。其中,在主要组织相容性抗原HLA三类分子中,I、II类分子是触发移植排斥反应的首要抗原。移植配型主要可用于器官移植、脐带血移植和造血干细胞移植。
器官移植和脐带血移植均可采用HLA基因分型实现受者和供者的配型。且受者和供者之间HLA相容程度越高,排斥反应的发生率就越低,移植成功率和移植器官长期存活率及移植脐带血的有效性就越高。反之就越容易发生排斥反应,从而降低移植成功率和移植物存活率。所以,受者和供者间良好的HLA配型对术后减少排斥反应、延长移植物有功能存活时间具有非常重要的临床意义。
同样,对于移植要求更高的造血干细胞移植是目前治疗多种恶性血液疾病最根本的治疗方案,造血干细胞移植前的配型是指供者和受者的人类白细胞抗原 (HLA) 是否相合。精准的HLA分型结合基因测序配型能够降低移植物抗宿主反应(GVHD),提高移植成功率。目前的临床检测基本为用基于PCR原理的方法进行初筛,用测序法进行复核及优中选优,能够实现HLA绝对高分分型的方法包括基于Sanger测序法分型(SBT)与二代测序技术(NGS)。
二、HLA分型与疾病相关性及药物不良反应研究
HLA与疾病相关性及药物使用研究方兴未艾,美国FDA每年都会进行新的HLA位点与相关药物反应的数据更新。例如我司自主研发的HLA-B*1502、HLA-B*5801等试剂盒均属于精准用药指导。选择HLA的某一特定位点进行特定疾病的相关性研究,也已经成为目前科研院校,医院等机构的热门科研项目。
根据联合国卫生组织统计:全球死亡患者中,1/3死于非合理用药,而非疾病本身,我国因家庭不良用药导致住院的病人也在逐年增加,药物不良反应会出现其特有的严重性和危害性。因此,利用基因检测技术进行个体化用药,筛选出最合适的药物,是规避风险,降低不良反应的有效途径。目前很多不同的疾病如强直性脊柱炎、类风湿、乳糜泻、多发性硬化症等等也已有大量科研项目论述疾病对应HLA位点的高度相关性,其中最经典的临床应用为HLA-B*27基因检测在强直性脊柱炎中的辅助诊断。
三、HLA分型与肿瘤药物、疫苗的开发
随着科学的不断进步,人类对临床药物治疗的认识和要求都发生了变化。肿瘤一直是人类研究热点,近几年,各种靶向药物更是层出不穷,肿瘤化疗药物在肿瘤患者体内的药代动力学和药物效应、毒性方面均存在显著的个体差异。人类基因组计划研究结果表明不同个体的DNA99.9%是一样的,仅存在0.1%的差异。这些差异大部分是单核苷酸多态性(singlc nuclcotidc polymorphism,SNP)。药理遗传学研究发现,这种基因组序列上的微小差异可显著影响不同个体对药物治疗的敏感性及毒性。每个人独特的HLA组织类型会强烈影响个体对诸如疫苗,药物或过敏原等外源因素的免疫反应。因此在这些研究的背后,药企进行肿瘤新药研发、疫苗研发的时候,针对特定患者的特殊基因型别,需要进行HLA分型,寻找药物免疫治疗的相关特定基因型别,确定特定肿瘤开发药物对应的基因型别的有效性,进而确认个体化的特异性免疫治疗的对症下药,避免广谱性的抗肿瘤药物的无效服用,耽误患者治疗的最佳时间。在疫苗开发时,同样会经常应用到HLA特异基因型多肽,如HLA-A*0201等,以提高结合效率和治疗有效性。
四、PDX模型与HLA的相关性
近年来,测序和靶向疗法在肿瘤疾病的相关治疗中取得了突破性的进步,但是传统的肿瘤治疗方法并没有给患者带来更好的预后,抗肿瘤药物的更新发展十分缓慢,因此,从分子生物学领域研究肿瘤疾病的临床前药物试验依旧任重而道远。
小鼠肿瘤模型一直以来都是作为肿瘤研究体内实验的最基本模型。与以往将病人的肿瘤细胞移植到小鼠体内进行大量实验的CDX模型不同,当前的肿瘤研究热点是建立PDX模型,即人源肿瘤异种移植模型(patient-derived xenograft model,PDX模型)是指将手术病人的肿瘤组织切下来以后,接种在免疫缺陷的小鼠体内,在小鼠身上成瘤以后进一步传代以待后续研究。PDX模型能很好的保持肿瘤的异质性,能够保留患者的组织型和遗传学特征。因此,在培育的PDX模型中,针对检测开发新药物的免疫反应,通过HLA测序反应,分析出特定肿瘤患者人群最适合的抗肿瘤药物。PDX模型也能帮助科学家更好地研究肿瘤异质性和遗传复杂性,更深入探究肿瘤发生机制及发现潜在治疗靶点,甚至能帮助预测患者对治疗药物可能产生的反应,包括疗效、毒副作用、吸收程度等,相比传统肿瘤细胞CDX动物模型,应用PDX模型结合HLA基因分型进行一些治疗方法临床应用潜力的评估,为临床前药物测试提供良好的分析,并将其应用于临床上指导肿瘤患者的个体化治疗。PDX模型结合临床数据、HLA基因组图谱、以及药效数据可以增加药物特异性,应用于肿瘤患者个体化治疗,提高临床治疗成功率。
除了逐步采用PDX模型进行肿瘤药物的筛选,还可以通过PDX模型与临床较高的相关性,通过药效结果指导临床的用药。并能通过PDX结合HLA高通量测序技术实时监测患者肿瘤基因的表达模式、突变情况、药物反应和肿瘤本身的结构等生物学特性。因此,与临床相关性高达90%的PDX模型,已经成为肿瘤精准医疗中不可或缺的重要技术手段。同时,越来越多的医药企业以及研究人员也开始选择PDX模型来做药效评价实验,通过PDX模型与临床患者做同步用药实验,并利用PDX模型做相应的回顾性实验.
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